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BRAFV600E変異癌の治療剤
BRAFV600E変異は、複数のがん腫で認められ、他の分子サブタイプに比し、予後不良である。BRAF変異型大腸癌患者の治療において、BRAF阻害薬と抗EGFR抗体薬の2剤併用療法やBRAF阻害薬、MEK阻害薬と抗EGFR抗体薬の3剤併用療法による分子標的治療が開発され2020年に臨床導入された。しかしながら、いまだにBRAF変異型大腸癌は予後不良であり、さらなる有効な治療戦略が求められている。 そこで本発明は、レチノイド受容体（特にRARαまたはRXRα）のアゴニストが、BRAF阻害薬と抗EGFR抗体薬の併用療法またはBRAF阻害薬、MEK阻害薬と抗EGFR抗体薬の併用療法により治療効果を増強あるいは獲得耐性を克服し、 BRAFV600Eを伴う癌、特に大腸癌に対する有効な治療戦略となりうることを提案する。
P38のリン酸化 and/or ROS産生増大によりがん細胞のアポトーシスを誘導する
分子標的治療剤の開発が進められているが、がん治療に当たっては複数の標的分子を有することが薬剤としての効果に寄与することがある。 発明者らはリファガール及びその類縁体であるsiphonodictyal BがPI3Kに加え複数のキナーゼ活性を阻害することを見出した。 本発明の阻害剤は、CDK7、CDK4、CDK6、PIM2、TSSK3、MST4、NEK6、MAP3K、MST3、DDR1、SPHK1、CaMK1、AurA、BRK、CaMK4及びPIM1の各キナーゼ阻害剤として用い得る。 ヒト大腸がん細胞を用いた検討から、siphonodictyal B は細胞内活性酸素種の増加に続く P38 MAPK 経路の活性化によりアポトーシス促進蛋白の発現を誘導し、アポトーシスに導くことが明らかとなった。 また、ヒト大腸がん細胞株腫瘍移植マウスモデルを用いた抗腫瘍効果の検討では、siphonodictyal Bは抗腫瘍効果を示した。
