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BRAFV600E変異癌の治療剤
BRAFV600E変異は、複数のがん腫で認められ、他の分子サブタイプに比し、予後不良である。BRAF変異型大腸癌患者の治療において、BRAF阻害薬と抗EGFR抗体薬の2剤併用療法やBRAF阻害薬、MEK阻害薬と抗EGFR抗体薬の3剤併用療法による分子標的治療が開発され2020年に臨床導入された。しかしながら、いまだにBRAF変異型大腸癌は予後不良であり、さらなる有効な治療戦略が求められている。 そこで本発明は、レチノイド受容体（特にRARαまたはRXRα）のアゴニストが、BRAF阻害薬と抗EGFR抗体薬の併用療法またはBRAF阻害薬、MEK阻害薬と抗EGFR抗体薬の併用療法により治療効果を増強あるいは獲得耐性を克服し、 BRAFV600Eを伴う癌、特に大腸癌に対する有効な治療戦略となりうることを提案する。
哺乳動物の乳に含まれる成分が腎障害、サルコペニア、 貧血等の進行を抑制する
慢性腎臓病は、現在成人の約8人に1人が罹患しており、日本の新たな国民病と言われている。治療は症状の進行を遅らせる目的、とりわけ末期腎不全への進行や心血管疾患の発症を防ぐことです。CKDには骨障害、筋萎縮(サルコペニア)、貧血などといった合併症もあり、有効な治療薬は存在しない。本発明はラクトフェリン（Lf）というタンパク質の慢性腎臓病（CKD）の進行及び合併症に対する効果に関する。 Lfの投与はアデニン誘発性腎不全モデルマウス（文献1）のCKD発症前の予防効果、及び発症後の治療効果の両方があると見出した。具体的に、サルコペニア（筋束横断面の縮小の抑制、筋肉における尿毒素蓄積の減少）、貧血、腎萎縮、尿細管間質障害、腎機能低下、腎臓における炎症及び線維化の抑制効果が確認できた。
ルビプロストンのドラッグリポジショニング探索的P2まで終了！
腎臓病に対する薬物療法は、SGLT2阻害薬やクレメジン等の毒素吸着剤が用いられている。 本発明では便秘薬としても用いられているルビプロストンを慢性腎臓病（CKD）の治療薬として有効であることを示した。 またルビプロストンは腎機能の低下を抑制することが分かった。 発明者はこれまでに、医師主導治験において、慢性腎臓病患者を対象として、ルビプロストン8 µg/日、16 µg/日の腎機能低下抑制効果及び安全性を、プラセボを対照に探索的に検討した。 （こちらの結果については個別契約下で開示可能。）
メトホルミンが骨格筋の修復を手助けする！
筋細胞膜修復の過程ではdysferlin蛋白が損傷部位に集積する。 筋ジストロフィーの一種であるdysferlin異常症ではdysferlin遺伝子変異が見出される。発明者らの検討により膜修復分子dysferlin蛋白にエネルギー代謝を制御するとされている分子AMPKが結合することが明らかとなった。AMPK活性化剤の一つであるメトホルミンの投与によりdysferlin異常症における細胞膜の修復機能低下が改善することがわかった。 本発明はAMPK活性化剤の一つであり糖尿病治療薬として知られるメトホルミンを細胞膜修復の活性化剤として利用し、筋ジストロフィーをはじめとする筋疾患や細胞膜脆弱性を呈する各種疾患の治療薬とすることを提案するものである。
サルコペニアをはじめとした様々な筋萎縮の治療及び予防が可能
筋肉が減少する筋萎縮は老化など様々な原因から生じ、有効な治療法がないため、治療薬・予防薬の開発が望まれている。筋萎縮発症の原因となる遺伝子群はFoxO転写因子によって発現誘導される。発明者らは、Mkl1とMkl2がFoxOタンパク質を抑制することで、筋萎縮を強力に抑制していることを発見した。一方で、筋萎縮発症時にはMkl1の発現が顕著に低下することから、Mkl1/2の機能低下が筋萎縮の発症原因の一つと考えられる。実際、培養筋細胞やマウスの実験において、Mkl1/2を外来的に補充すると筋萎縮は抑制された。Mkl1/2の活性を高めることが、筋萎縮を抑制することのカギである。Mkl1/2の活性をモニターする系を用いてハイスループットスクリーニングを行うことで、筋萎縮治療薬の開発を推進することが期待される。他方、昨今は愛玩動物（ペット）においても高齢化によるサルコペニ アが問題となっている。また、畜産分野においては、筋肉量の増加は収益に繋がる。従って、本技術はヒトを対象とした医薬品・サプリメントの開発のみならず、獣医学・畜産分野での応用も期待される。
肺線維症の発症・進行を抑制！！
肺線維症は、肺が線維化して委縮して機能が低下し、ガス交換が不十分になる疾患である。 肺線維症が進行すると、最終的に呼吸困難に陥り死に至る。この疾患に対しては、有効な薬剤や治療法が確立されておらず、罹患した患者の生存期間は、２～３年といわれている。 本発明者は、生体内ホルモンであるスタニオカルシン１（STC1)に、肺線維症の発症・進行を抑制作用があることを見出した。STC1は、線維化の一因となる小胞体ストレスやそれに伴うTGF-β1産生を減少させることで、抗線維化作用を示すと考えられる。
脳機能改善効果を有するヘテロスピロ環化合物
アルツハイマー型認知症の治療の有力な手段として、コリンエステラーゼ阻害剤が広く使用されているものの、臨床成績の有効率は50％程度であり、更に強力かつ安全な薬剤や、新規作用機序を有する薬剤が必要とされている。 本発明はその候補となる電位依存性Caチャネルのアゴニストであるヘテロスピロ環化合物を提案する。
黄体形成ホルモンをターゲットとする新規メカニズム
腹圧性尿失禁症（SUI）は若年から高齢者まで広く罹患し、生活の質を著しく低下させる疾患である。従来はエストロゲンの減少が原因と考えられてきたが、エストロゲン補充療法は十分に奏功しておらず、現時点で第一選択となる有効な内服治療薬がないため、新規治療薬の開発が期待されている。発明者らは、根治的前立腺摘除術前の血清黄体形成ホルモン（LH）濃度が高い患者において、SUIの予後が悪いことから、LHが排尿機能に重要な役割を果たしていると考えた。 この仮説を検証するため、子宮を切除することで閉経状態を再現し、LHが上昇したモデルラットに、ゴナドトロピン放出ホルモンGnRHアンタゴニストであるデガレリレックスまたはセトロレリックスを投与したところ、LHが抑制され、尿道圧が改善されることが明らかとなった。この結果から、SUIとLH上昇に関連があることを見出され、LHを抑制するGnRHアンタゴニストが新規治療薬になる可能性が示された。
統合失調症などの精神疾患への新規創薬シーズ
統合失調症の病態には、シナプス形成不全が関与している可能性が指摘されているものの、詳しいメカニズムは未解明である。現在の治療薬はドーパミンD2受容体遮断を中心とした対症療法が主で、陰性症状や認知機能障害への効果は限定的である。発明者らは、PPARαをコードするPPARA遺伝子の機能低下が統合失調症の形成に関与し得ることを発見。さらに、PPARαアゴニストであるfenofibrateがシナプス機能改善に有効であることを確認した。今回の研究では、pemafibrateがスパイン密度の回復と認知機能向上に役立つことを実験で明らかにし、統合失調症治療への新たな可能性が示された。この発明は、アルツハイマーなど他の疾患の治療薬としても応用できる可能性がある。
