東北大学技術:脳機能改善剤:T11-102
脳機能改善効果を有するヘテロスピロ環化合物
アルツハイマー型認知症の治療の有力な手段として、コリンエステラーゼ阻害剤が広く使用されているものの、臨床成績の有効率は50%程度であり、更に強力かつ安全な薬剤や、新規作用機序を有する薬剤が必要とされている。 本発明はその候補となる電位依存性Caチャネルのアゴニストであるヘテロスピロ環化合物を提案する。
- 企業:株式会社東北テクノアーチ
- 価格:応相談
更新日: 集計期間:2026年03月18日~2026年04月14日
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脳機能改善効果を有するヘテロスピロ環化合物
アルツハイマー型認知症の治療の有力な手段として、コリンエステラーゼ阻害剤が広く使用されているものの、臨床成績の有効率は50%程度であり、更に強力かつ安全な薬剤や、新規作用機序を有する薬剤が必要とされている。 本発明はその候補となる電位依存性Caチャネルのアゴニストであるヘテロスピロ環化合物を提案する。
L-メタチロシン、2-アザチロシン摂取で血中尿毒物質が減少
糖尿病性腎症(DN)の原因因子としてフェニル硫酸(PS)やインドール硫酸(IS)がある。体内のPSやISを減少させることがDNの予防や治療にとって重要だが、これらが原因因子として明らかになったのも最近であり、減少に有効な物質は見つかっていない。本発明は、L-メタチロシン、2-アザチロシンを有効成分とするPS及びISの低減剤である。
腎線維化モデルマウスで線維化及び炎症改善効果を確認!
腎臓が何らかの原因によって障害を受けると、炎症や線維化が発症することが知られている。症状が進行すると、腎不全になり、定期的に人工透析を行わなければならなくなる。人工透析は患者にとって負担が大きく、人工透析導入の時期を遅らせることができる治療薬の開発が望まれている。 本発明者らは、抗炎症、抗線維化作用がある化合物を見出した。本発明の化合物群は、線維化抑制薬としての活用を期待できる。
経口投与にて、糖尿病性腎症の諸症状のほか腎組織障害をも改善します!
血液透析を要する患者数は増加の一途をたどっており、国内患者数の約40%は糖尿病の合併症である糖尿病性腎症(DN)を原因とする。DN治療の中心は血糖や血圧のコントロールによる対症的なもので、今日まで根治を可能とする有効な治療薬は開発されていない。 本発明は、糖・脂質代謝関連遺伝子のグルコース応答性転写因子ChREBPの機能抑制をコンセプトとするDNの治療剤に関するものである。ChREBPレポーターアッセイによるハイスループットスクリーニングにより、D-532を同定した(図1)。D-532の類縁体、異性体の評価も行ったが、D-532の薬効が現時点で最も高いことを確認している(Data not shown)。 D-532は、DNモデルにおいてChREBP標的遺伝子群の発現を抑制するほか(図2)、尿中アルブミン排泄量や血中クレアチニンといったDN臨床所見を改善した(図3)。さらに、糸球体の足突起消失を改善させたことから(Data not shown)、D-532は腎組織に直接作用して効果を発揮する化合物である可能性が示唆される。 現在、既存薬との薬効比較検討、ターゲット分子の探索を続けている。
黄体形成ホルモンをターゲットとする新規メカニズム
腹圧性尿失禁症(SUI)は若年から高齢者まで広く罹患し、生活の質を著しく低下させる疾患である。従来はエストロゲンの減少が原因と考えられてきたが、エストロゲン補充療法は十分に奏功しておらず、現時点で第一選択となる有効な内服治療薬がないため、新規治療薬の開発が期待されている。発明者らは、根治的前立腺摘除術前の血清黄体形成ホルモン(LH)濃度が高い患者において、SUIの予後が悪いことから、LHが排尿機能に重要な役割を果たしていると考えた。 この仮説を検証するため、子宮を切除することで閉経状態を再現し、LHが上昇したモデルラットに、ゴナドトロピン放出ホルモンGnRHアンタゴニストであるデガレリレックスまたはセトロレリックスを投与したところ、LHが抑制され、尿道圧が改善されることが明らかとなった。この結果から、SUIとLH上昇に関連があることを見出され、LHを抑制するGnRHアンタゴニストが新規治療薬になる可能性が示された。
xCT阻害又はGln合成酵素阻害による抗炎症作用
■東北大学技術のご紹介 炎症性腸疾患(IBD)の治療薬は種類が限られ、免疫抑制などの重篤な副作用を持つため、副作用のない薬剤の研究が訴求されている。 シスチン/グルタミン酸アンチポーターxCTの発現は、IBDの正常粘膜では低い一方で炎症粘膜では高いことが報告されており、発明者らはIBDにおけるxCTの役割に着目した。 【研究結果】 ・腸管上皮特異的xCT欠損マウスはDSS(Dextran Sulfate Sodium)腸炎に抗炎症作用を示した(図1)。 ・グルタミン合成酵素阻害薬(MSO:メチオニンスルホキシミン)はDSS腸炎に抗炎症作用を示した(図2)。 ⇒xCT阻害剤又はグルタミン合成酵素阻害剤が、炎症性疾患の治療/予防薬になりうることが示唆された。
最も悪性で難治性の膵がんの治療に道を拓く
■東北大学技術のご紹介(T18-447_T12-072) 最も悪性で難治性のがんである膵がんに対し、血管新生促進因子であるVasohibin-2(VASH2)の発現を阻害すると、膵がんの浸潤・転移が顕著に抑制され(図1)、生存期間が有意に延長する(図2)。 その機序として、以下が明らかとなっている。 (1)VASH2発現を阻害することで膵がん細胞の遊走性、浸潤性が直接的に抑制されるが、これはVASH2のがん細胞内でのtubuline carboxypeptidase活性が阻害されることによる (2)がん細胞から分泌されたVASH2は、がん間質の腫瘍血管新生を促進するが、VASH2発現を阻害することで、これが抑制される (3)VASH2は、膵がん細胞のケモカインやサイトカインの産生を抑制することで骨髄由来抑制細胞やM2型マクロファージをがん組織内に引き寄せ、細胞障害性T細胞を排除してがん免疫が差動しないようにしているが、VASH2発現を阻害することでこのがん免疫の回避が取り除かれる
腸内細菌叢の改善でミトコンドリア機能が向上
慢性腎臓病(CKD)は、世界の主要な健康問題の一つである。腎不全が進行すると透析に至るため、その治療法の開発が急務であるが、腎機能を改善する薬はない。 発明者らは、過去に、便秘症治療薬であるルビプロストンが腎機能の悪化に伴って変化する腸内環境を改善させることにより、体内の尿毒素蓄積を軽減させ、腎臓の障害進行を抑制する効果があることをマウスを用いた実験で明らかにしている1。 今回、発明者らは、ルビプロストンの腎機能に対する効果を検証する第二相臨床試験を実施した結果、ルビプロストンを投与した患者群ではプラセボ群と比較して腎機能(eGFR)の悪化が容量依存的に抑制されることを見出した。さらに、患者検体の網羅的解析から、ルビプロストンは腸内細菌叢を変化させることで、ミトコンドリア機能を改善するスペルミジンの産生を促進し、腎臓のミトコンドリア機能を改善することを明らかにした。
ICIと抗EGFR抗体薬の治療効果を予測できます
プラチナ感受性再発・転移頭頸部扁平上皮癌に対する初回治療として、ペムブロリズマブ(免疫チェックポイント阻害剤:ICI)+化学療法(5-FU+シスプラチン/カルボプラチン)、またはcombined positive scoresによるPDL-1陽性例においてペムブロリズマブ単剤療法を行うことが推奨されている。二次治療としては、セツキシマブ(抗EGFR抗体)+パクリタクセル(CET+PTX)の併用療法が本邦では選択されることが多い。 発明者らの研究によると、一次治療としてのペムブロリズマブ療法への治療効果と、二次治療としてのCET+PTX療法への治療効果とは、相互排他的に相関する(右図)。遺伝子発現解析などにより、当相関に関連する指標物質が見出された。 本発明は、当該指標物質を測定することによる、対象患者における各抗癌剤の治療効果を予測するための方法に関する。
キャタレントは、世界のあらゆる地域で、お客様のニーズに応じた対照薬の課題解決、サポート及び専門的なサービスをご提供します。
当社のソーシング専門チームは、大手製造販売業者及び主要な卸売業者のグローバルネットワークを活用し、調達が困難な品目であっても、様々な医薬品をご要望の数で、費用効率良く入手致します。キャタレントはグローバルな治験薬の保管及び流通ネットワークを通じて、対照薬を世界中のあらゆる場所にタイムリーにお届け致します。対照薬の調達のみをご要望の場合も、オーバーエンカプセル化、盲検化、包装・ラベリング、保管・配送、薬事コンサルティングなどの包括的なサービスをご要望の場合も、お客様のニーズに応じた調達関連サービスのカスタマイズが可能です。
安全・安心素材!化粧品及び健康食品用原料として最適です。
『ナチュラルプロテオグリカン』は、安全・安心素材で、経口摂取可能です。 原料はサケ鼻軟骨で、全て北海道内で捕獲されたサケです。 ウシ・ブタ等の哺乳類に特徴的なBSEや口蹄疫等の心配も、トリに由来するトリインフルエンザの心配もありません。 また、抗生物質を投与されている養殖サケも使用していません。 抽出・精製工程において使用されている試薬類は、全て食品添加物として承認されているものです。 【特徴】 ○安全・安心素材 ○副作用リスクフリー ○高純度・無味無臭 ○非加熱製法 ○添加物フリー 詳しくはお問い合わせ、またはカタログをダウンロードしてください。
動物の遺伝子検査技術、リンパ球の培養技術の提供などで獣医療を支援します
当社は、コンパニオンアニマルが適切な検査や治療を受けられるよう、特に 癌や感染症の診断を支援する先端の遺伝子検査技術、癌の免疫療法に用いる リンパ球の培養技術の提供、飼い主とペットが共有できる新規機能性食品の 開発などで獣医療を支援します。 現在、全国の動物病院から検査を受託しています。 さらには、活性化リンパ球培養技術を産業動物の健康管理に応用する 技術を開発(国内および外国特許取得)さらに動物用人工赤血球の開発を 開始、早期実用化を目指しています。 【事業内容】 ■動物臨床検査の受託、研究、開発及び技術指導 ■動物用診断薬の研究、開発、製造及び販売 ■動物用医薬品、試薬品及び医療用器具、用具の研究、開発、製造、輸入及び販売 ■細胞の培養、保存、管理の受託及び技術指導 ■動物医療に関する研究付託及び技術指導 ■その他関連する業務 ※詳しくはPDF資料をご覧いただくか、お気軽にお問い合わせ下さい。
原材料・中間体の受託/製造は、ファーマテック株式会社です
株式会社ファーマテック、は東京都中央区にある、医薬品原薬および中間薬の販売業務を行っている会社です。 顧客本位を基本として、日本だけにとどまらず世界中に高品質な素材とサービスを提供することを目的とし、医薬品、医薬中間体、健康食品、化粧品、生化学薬品、臨床検査薬、工業薬品等の各種原材料に関する販売を通して、社会に貢献できることを大きな使命と考えています。 【事業内容】 ■医薬品原薬輸出販売業務 ■医薬中間体、化学薬品、毒劇物、 試薬及び臨床検査薬販売業務 ■医薬品原薬卸売販売業務 ■食品、食品添加物、健康食品輸出入、国内販売業務 ■漢方薬、植物エキス販売業務 ※詳しくはカタログをご覧ください。お問い合わせもお気軽にどうぞ。
低コストでスクリーニングが可能な「LABScreen Mixed」などをご紹介します!
当社が取り扱う、スクリーニング検査試薬『LABScreen Mixed・PRA』を ご紹介します。 「LABScreen Mixed」は、血清中のHLA Class I、HLA Class II あるいはMICA抗原と結合する、抗HLA抗体の有無を判定するための スクリーニングキット。低コストでスクリーニングが可能です。 「LABScreen PRA」は、抗HLA抗体の有無と%PRAおよびおおよその特異性を 判定するキットです。 【LABScreen Mixedの特長】 ■HLA Class I、Class IIまたはMICAの精製抗原がコーティングされている ■1ウェルで、1サンプルの抗HLA Class I抗体、抗HLA Class II抗体、 抗MICA抗体の有無を同時に判定できる ■ビーズミックスには、陽性コントロールビーズと陰性コントロールビーズ、 12種類のHLA Class Iビーズ、5種類のHLA Class IIビーズ、2種類のMICA ビーズを含んでいる ※詳しくはPDF資料をご覧いただくか、お気軽にお問い合わせ下さい。
4歳から高齢者まで みんなでむし歯予防‼
【第3類医薬品】(一般用医薬品) ディスペンサーポンプ型0.05%フッ化ナトリウム洗口剤 「むし歯予防薬 ぐるぺpr」 ・耐酸性・再石灰化・酸産生抑制の三大効果でむし歯を予防します。 ・4歳から高齢者までご利用いただけます。 ・4歳児・5歳児が園で行う集団洗口にもご利用可 ・成人・高齢者の隣接面・根面むし歯にも効果的 ・取り分けしやすいディスペンサーポンプ型 ・開封日や教室名等の記入ができるmemo欄有り ・希釈などせずそのままの濃度で使用可 ・セルフメディケーション税制対象製品 ・1日1回のぶくぶくうがい
CTD-DMFによる裏付けを得た医薬品原薬!
当社の医薬品原薬は、cGMPに従い、医薬品に関する査察を受けた 施設で製造され、CTD-DMFによる裏付けを得ています。 植物由来成分に関する優れた技術のもとに作り出された製品は、 アジマリン、ボルディン、コルヒチン USP、臭化水素酸ガランタミン など、多岐に渡ります。 「単離または半合成精製製品」「標準化、精製、またはその他の特性 乾燥エキス」などに分けてご紹介いたします。 【特長】 ■CTD-DMFによる裏付けを得ている ■医薬品に関する査察を受けた施設で製造 ■食用・薬用植物由来の活性成分 ※詳しくはカタログをご覧頂くか、お気軽にお問い合わせ下さい。
長年の実績により数多くの代理店業務を勤めさせていただいております
ビオブリッジ株式会社は、設立時よりヨーロッパを中心としてアジアを 含む優良医薬品原料メーカー及びコントラクトラボとの取引を拡大させ、 国内の製薬企業及び化学品企業様とのお取引をさせて頂いております。 抗生物質原料中間体からジェネリック原薬、 放射性同位元素(14C,3H)まで幅広く取扱い。 【業務内容】 ■医薬品原薬、放射性同位体元素、化学品の販売 ■海外製薬会社、試験検査機関、受託製造会社等の連絡事務所及び代理店業 ■医薬品原薬等登録原簿申請業務、他 ※詳しくはPDFをダウンロードして頂くか、お気軽にお問い合わせ下さい。
数百グラム~数キログラムでの治験薬の原薬や、医薬品の原薬の製造にも対応!
桂化学では、グラム単位での治験薬の原薬や、医薬品の原薬の製造にも 対応しています。 開発段階から上市を前提とした製法改良・データ管理を行い プロセス開発から上市までサポート。 ICH、PIC/Sガイドラインなどに準拠した管理体制の下で生産活動実施し、 創薬・探索用化合物の合成、類縁物質の合成も可能です。 少量過ぎて海外メーカーに断られたなどの原薬の製造は、お問い合わせください。 【特長】 ■高薬理活性原薬(HPAPI)の製造 ■治験薬原薬の製造 ■少量原薬の製造 ※詳しくは関連リンクをご覧いただくか、お気軽にお問い合わせ下さい。
低レンジ「LR」0.02~2mg/L・高レンジ「HR」0.2~30mg/Lまでを測定
当社では、分光光度法(モリブデンブルー法)を測定原理とした 全りん試験薬を取り扱っております。 低レンジ「LR」0.02~2mg/L、高レンジ「HR」0.2~30mg/Lの 測定範囲となっており、処理時間は30分毎に125℃となっております。 ※詳しくはPDFをダウンロードして頂くか、お問い合わせください。
疾患や標的タンパク質に限定されない様々な新薬を創製できます
当社のコアとなる創薬技術 『RiboART (Ribomic Aptamer Refined Therapeutics) システム』は、 アプタマー創薬に関する総合的な技術や知識、経験等から成り、 新薬シーズの創出に汎用的に応用できるプラットフォーム(創薬基盤)を 構築しております。 「RiboARTシステム」を用いることにより、疾患や標的タンパク質に 限定されない様々な新薬を創製することが可能です。 ご要望の際はお気軽に、お問い合わせください。 【アプタマー医薬の特長】 ■強い標的結合力 ■標的の制限が少ない ■化学的な改変が容易 ■化学合成による製造 ■少ない抗原性 ※詳しくはPDFをダウンロードして頂くか、お問い合わせください。
プロセス最適化が可能!スピード、経済性、品質のバランスのとれた原薬開発計画を提案
当社の医薬品原薬部門(製薬研究本部)の事業・技術をご紹介します。 信頼できるパートナー製造受託会社とのネットワークをフレキシブルに活用し、 目的に応じた好適な原薬製造サプライチェーンを構築、提案。 世界トップレベルの医薬品開発技術と確かな品質で、“グローバル申請の要件を 満たす「ゼロ」からの原薬製造法の開発” と“前臨床から販売承認取得まで、 シームレスで一貫性のある原薬の製造プロセス・品質設計”を提供します。 【特長】 ■国内大手製薬企業で長年培った技術とノウハウをもとに、 「ゼロ」から原薬製造法を開発 ■開発段階・用途に応じた原薬製造法の構築、品質設計を実施 ■原薬製造の要望にフレキシブルに対応 ■申請対応(治験・商用)を的確にサポート ※詳しくはPDF資料をご覧いただくか、お気軽にお問い合わせ下さい。
粒子サイズと表面積の相関図をご紹介!開発段階の化合物を対象に治験薬に適用しています
スペラファーマの『吸収性向上技術』についてご紹介いたします。 ナノ化原薬により、バイオアベイラビリティを向上。当技術を用いた 製剤の開発に成功しており、開発段階の化合物を対象に治験薬に適用しています。 当社のホームページでは、粒子サイズと表面積の相関図のほか、ナノ粒子と ジェットミル粉砕原薬の犬での血漿中濃度をグラフで掲載しておりますので、 下記の関連リンクよりご覧ください。 【特長】 ■ナノ化原薬により、バイオアベイラビリティを向上 ■当技術を用いた製剤の開発に成功 ■開発段階の化合物を対象に治験薬に適用 ※詳しくはPDF資料をご覧いただくか、お気軽にお問い合わせ下さい。
CPhI Japan 2022(国際医薬品開発展)にご来場いただき、 ありがとうございました!
スペラファーマはCPhI Japan 2022(国際医薬品開発展、4月20-22日、東京 ビッグサイト)に出展し、多くのお客さまにブースへお越しいただきました。 開発初期のR&Dから治験薬の製造、商用製造、原材料調達まで幅広いサービスを ご提供できるCDMOとして、医薬品開発のサポートを加速していきます。 意見交換や情報提供の機会をいただきました皆様に、改めてお礼申し上げます。 【ブース内プレゼンテーション概要】 ■原薬研究で求められるスクリーニング技術 -触媒選定、結晶化- ■医薬品(原薬)中の変異原性不純物 ~試験法開発及び分析例~ ※詳しくはPDF資料をご覧いただくか、お気軽にお問い合わせ下さい。
次世代抗体・ペプチドアプタマーの創薬事業!
当社では、自社・共同研究・アライアンスなど次世代抗体・ペプチドアプタマーの 創薬事業を展開しております。 平成29年度NEDO研究開発型ベンチャー支援制度(STS)の助成のもと、 進化分子工学技術のひとつである『遺伝子型/表現型分子対応付け技術』の 自動化に成功し、10^14(数百兆)の多様性を持つ均質な cDNAディスプレイライブラリの自動調製が可能となりました。 RePHAGEN社との技術提携によるナイーブVHH遺伝子ライブラリの他に 自社では高品質なペプチド遺伝子ライブラリも所有しております。 ※詳細はお問い合わせください。
差し迫る運輸業界〜2024年問題〜人手不足への取り組み
物流業界では、 2024年問題に向けて以下のような対策を検討しています。 1.労働環境の改善 ドライバーの労働環境の改善として、長時間労働の是正や、休息時間の確保、運転手の健康管理などが挙げられます。また、少ない力で荷物を運べる機械の導入や育児休業、時短勤務制度など、女性や高齢者など、だれでも働きやすい環境作り、人材の確保を進めています。 2.ドライバーの育成・採用促進 若年層や女性層、外国人の活用など、魅力的な働き方の提供や、適正な賃金設定などが挙げられます。 3.IT導入による効率化、自動運転技術の活用 ITシステムによる業務の効率化として、トラックの積降予約、受付、呼出をシステム化し、待機時間の削減。AIによるマッチングを利用して最適な配送計画の策定、クラウドを活用した配車業務の標準化など、取り組み事例が報告されています。 今後の自動運転技術の進歩により、ドライバーレス配送システムが実現すれば、ドライバー不足を解消できる可能性があります。柔軟な対応力が求められます。
抗菌治療の世界市場:ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、アミノグリコシド、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド、 ...
本調査レポート(Global Antibacterial Therapeutic Market)は、抗菌治療のグローバル市場の現状と今後5年間の展望について調査・分析しました。世界の抗菌治療市場概要、主要企業の動向(売上、販売価格、市場シェア)、セグメント別市場規模、主要地域別市場規模、流通チャネル分析などの情報を収録しています。 抗菌治療市場の種類別(By Type)のセグメントは、ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、アミノグリコシド、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド、その他を対象にしており、用途別(By Application)のセグメントは、経口、局所、非経口、その他を対象にしています。地域別セグメントは、北米、アメリカ、ヨーロッパ、アジア太平洋、日本、中国、インド、韓国、東南アジア、南米、中東、アフリカなどに区分して、抗菌治療の市場規模を算出しました。 主要企業の抗菌治療市場シェア、製品・事業概要、販売実績なども掲載しています。
血友病治療の世界市場: この稀な出血性疾患の管理における患者のQOLを高める医療療法の進歩。
グローバルな血友病治療市場は、医療療法の進歩がこの希少な出血障害の管理を革新することで、著しい進展を遂げています。血友病は遺伝子に起因する状態で、血液の適切な凝固能力が妨げられ、出血時間が延長し、重篤な出血症状のリスクが高まります。しかし、革新的な治療法の登場により、患者は改善された結果と向上した生活の質を体験しています。 最新の市場レポートによると、2021年にグローバルな血友病治療市場は128億ドルに達し、2022年から2030年の予測期間に年平均成長率(CAGR)6.3%の着実な成長が見込まれています。 応募方法は[PDFダウンロード]ボタンからご確認いただくか、関連リンクから直接ご応募ください。
キーワード: 糖鎖 抗体 分子認識 多価効果 検出薬
「三人寄れば文殊の知恵」という諺(ことわざ)は、私たちの日常生活でよく耳にします。この集団の力は分子レベルの世界にも存在することをご存知でしょうか?糖鎖は糖鎖受容体と結びつくことで細胞間の情報伝達を行いますが、糖鎖単体では弱い結合力しか持ちません。しかし、複数の糖鎖が集まると、その効果は単純な足し算をはるかに超え、時には数百倍から数十万倍にも及ぶ驚異的な力を発揮することがあります。これを「多価効果」と呼びます。 私たちの研究の特徴は、この自然界の巧妙な仕組みを人工的に再現し、さらに強化することです。糖鎖や次世代抗体など、さまざまな分子を集積化した人工分子を設計し、その相互作用を詳しく調べています。分子が協力し合う力を上手に活かすことで、医療の未来に貢献できることを願っています。
水なしで、かんで服用できるストロベリー風味のチュアブルタイプの整腸薬です。
当社で運営する会員限定の卸売(仕入れ)サイト「Kenko卸.com」では、 「ヤクルトBLチュアブル整腸薬 126粒入」を取り扱っております。 ビフィズス菌・カゼイ菌を成人1日服用量(9錠中)に、合わせて約70億個配合しています。
★プロセス化学を理解しGMP対応の有効な製造法を確立する為には何を検討すべきか★ラボでの取り組み? スケールダウン
講 師 医薬研究開発コンサルテイング 代表取締役 橋本 光紀 氏 対 象 医薬品開発におけるプロセス化学に課題のある担当者など 会 場 川崎市教育文化会館 第3学習室 【神奈川・川崎】JR川崎駅より徒歩12分、京急川崎駅より徒歩10分 日 時 平成23年4月27日(水) 10:30-16:00 【個別相談会:16:00-16:30(事前予約制)】 定 員 30名 ※満席になりましたら、締め切らせていただきます。早めにお申し込みください。